Тернопільська загальноосвітня школа № 10 була заснована у часи Другої Світової війни після вигнання радянською армією нацистів з Тернополя у 1944 році і прийняла перших учнів 23 квітня 1944 року як середня залізнична школа № 16 станції Тернопіль Львівської залізниці.

При школі відкрили інтернат, в якому проживали учні до 1 січня 1948 року, а також вечірню школу. Навчання проводилось російською мовою. У той час школа розташовувалась на розі вулиць Погорецького — Кохановського — С. Качали (Барвінських — Хмельницького — С. Качали, тепер в цьому приміщенні знаходиться «Укрсоцбанк»).

А з самого початку у цьому старовинному будинку розташовувалася руська бурса, створена у 1872 році. Через рік існування заклад придбав собі це приміщення. Під час українсько-польської війни будівля використовувалась польською владою як епідемічний шпиталь, тож діяльність бурси відновилася тільки у 1925 році. У будиночку тоді також розмістилася гімназія «Рідна школа» Українського педагогічного товариства. Під час навчання у ній в бурсі проживав знаменитий Лесь Курбас. А в правому крилі будинку, не маючи власного житла, жив Олександр Барвінський — батько композитора Василя Барвінського, відомий історик і педагог, визначний громадський і політичний діяч. В гостях у нього (у тій же бурсі) бувало чимало відомих людей, серед яких — письменник Пантелеймон Куліш. Пізніше у приміщенні бурси працювали середня школа № 16, потім — вечірня середня школа, опісля — філіал Чортківського медучилища.

У 1946 році здійснено перший випуск із 19 учнів, батьки яких приїхали відбудовувати повоєнний Тернопіль із різних куточків країни: Баку, Павлодара, Калініна, Казані, Кустаная.

З 1 вересня 1967 року школа отримала статус — Середня школа № 10 м. Тернополя. Вона розміщувалась у приміщенні поряд із залізничним вокзалом станції Тернопіль по вул. Б.Хмельницького,15. Тепер там розміщується «Галицький Інститут». У 1969 році відбувся перший випуск учнів, які здобули середню освіту.

У 1972 році школа переїхала до наступної будівлі по вул. Леніна,14, що навпроти Центрального стадіону міста (теперішня назва вул. Степана Бандери, а у будівлі розміщується Тернопільська ЗОШ № 18).

Із 16 серпня 1978 року школу переводять у нинішнє приміщення на вулицю Лесі Українки, ЗА.
До 2000-х років школа носила ім'я Героя Радянського Союзу Юрія Смірнова

За роки діяльності школи повну загальну середню освіту в ній здобули понад 2000 учнів, які тепер працюють у різних галузях народного господарства.

У школі здійснюється громадянська освіта учнів. Запроваджено нові курси «Вчимося бути громадянами», «Практичне право», «Українознавство». Делегація учнів школи брала активну участь у суспільній акції школярів «Громадянин — 2006»

Визначені економічний та суспільно-гуманітарний профілі навчання. Вивчається англійська та російська мови. Проводяться індивідуальні заняття з учнями, екстернатна форма навчання. За останні 5 років 18 учнів нагороджені «золотими» та 7 — «срібними» медалями.

Із 1999 року школа стала осередком Всеукраїнського творчого об'єднання «КРОКС» (учні школи беруть участь у міжнародних конкурсах обдарованих дітей «25 слів» і «Друг»). З 2000 року школа —учасник Всеукраїнської програми «Школа безпеки».

Працюють драматичний, туристичний гуртки, ляльковий театр, вокальний ансамбль та хор учнів молодших та старших класів.